Rational design and structural characterization of bioactive molecules
A.A. 2024/2025
Obiettivi formativi
This course is intended to provide the student with a theoretical, analytical and applied background in the fields of rational drug design and of target-oriented chemical optimization of bioactive compounds. In particular, modern chemical-physics methods for the investigation of the molecular target-ligand interaction will be discussed in the context of the expanded role of chemistry through the process of the design and optimization of pharmacologically active molecules; and modern, chemistry-directed approaches to assist the identification of novel molecular targets (chemical tools and probes, chemical genetics) will be described.
The course is ideally linked to those dealing with structural biology, bioinformatics, nanotechnologies, protein engineering and molecular enzymology.
The course is ideally linked to those dealing with structural biology, bioinformatics, nanotechnologies, protein engineering and molecular enzymology.
Risultati apprendimento attesi
At the end of the class, the students will be able to:
1. illustrate the basic concepts of equilibrium thermodynamics including internal energy, en-thalpy, entropy, and Gibbs free energy;
2. create suitable mathematical models for an accurate description of the covalent and non-covalent interactions involved in biological phenomena such as protein folding, allostery, and substrate binding;
3. describe the main characteristics of Force Fields employed in computer simulations of bio-molecular systems;
4. illustrate the workflow and main applications of popular computational chemistry tech-niques, i.e. molecular dynamics and Monte Carlo sampling;
5. link the computational study, performed at the microscopic molecular level, of biological phenomena like protein folding to their macroscopic thermodynamical investigation;
6. have understood how computational methods (structure-based, ligand-based and fragment-based drug discovery) support the fast, effective design and optimization of biologically active, small or-ganic molecules; and
7. have learnt about chemical probes for mechanism of action studies in vitro and in vivo (pho-toaffinity ligands, biotin conjugates, etc.); and about their use in target validation studies (affinity chromatography, photoactivation, etc.).
1. illustrate the basic concepts of equilibrium thermodynamics including internal energy, en-thalpy, entropy, and Gibbs free energy;
2. create suitable mathematical models for an accurate description of the covalent and non-covalent interactions involved in biological phenomena such as protein folding, allostery, and substrate binding;
3. describe the main characteristics of Force Fields employed in computer simulations of bio-molecular systems;
4. illustrate the workflow and main applications of popular computational chemistry tech-niques, i.e. molecular dynamics and Monte Carlo sampling;
5. link the computational study, performed at the microscopic molecular level, of biological phenomena like protein folding to their macroscopic thermodynamical investigation;
6. have understood how computational methods (structure-based, ligand-based and fragment-based drug discovery) support the fast, effective design and optimization of biologically active, small or-ganic molecules; and
7. have learnt about chemical probes for mechanism of action studies in vitro and in vivo (pho-toaffinity ligands, biotin conjugates, etc.); and about their use in target validation studies (affinity chromatography, photoactivation, etc.).
Periodo: Primo semestre
Modalità di valutazione: Esame
Giudizio di valutazione: voto verbalizzato in trentesimi
Corso singolo
Questo insegnamento non può essere seguito come corso singolo. Puoi trovare gli insegnamenti disponibili consultando il catalogo corsi singoli.
Programma e organizzazione didattica
Edizione unica
Responsabile
Periodo
Primo semestre
Programma
La prima parte del corso è incentrata su metodi chimico-fisici teorici per lo studio della struttura molecolare (Riccardo Conte). In particolare:
- ripasso di concetti termodinamici di base;
- teoria delle interazioni non-covalenti: repulsioni a corto raggio; interazioni di van der Waals ed elettrostatiche; legami a idrogeno; interazioni di stacking e idrofobiche;
- meccanica molecolare: campi di forza, modellazione delle interazioni di legame e non legame; ottimizzazione della struttura molecolare;
- dinamica molecolare: logica dietro alle simulazioni di dinamica molecolare. Ingredienti della dinamica molecolare (condizioni al contorno, integratori, modello strutturale, campi di forza);
- costruzione di simulazioni affidabili di dinamica molecolare: problema della solvatazione; cut-off; interazioni elettrostatiche; uso di barostati e termostati computazionali; legame tra dinamica molecolare e termodinamica; ergodicità;
- un approccio di diverso tipo: il metodo Monte Carlo;
- una breve introduzione alla costruzione di superfici di energia potenziale ab initio;
- qualche applicazione di dinamica molecolare di interesse biochimico.
La seconda parte del corso è incentrata sul rational design di molecole bioattive (Monica Civera):
- ripasso della struttura e proprietà delle proteine;
- modelli 3D delle proteine: approcci sperimentali e in silico per la generazione della struttura delle proteine (AlphaFold, PDF, NMR...);
- una sessione di 2 ore di training sull'uso di PDB e AlphaFold;
- modelli 3D per molecole piccole: geometrie bioattive contro geometrie preferite energeticamente; modificazione strutturale; rimpiazzi bioisosterici;
- interazione tra legante e proteina: definizione dei principali tipi di interazione; classificazione di tipi di ligandi enzimatici e recettori: competitivi e non-competitivi; inibitori allosterici; agonisti e antagonisti;
- identificazione del target e validazione;
- approcci di drug discovery basati sulla struttura: calcoli di docking e screening virtuale;
. approcci di drug discovery basati sul legante: caratteristiche e vantaggi dei piccoli frammenti in drug discovery; fragment decoration guidata da raggi X / ottimizzazione strutturale;
- esempi di rational drug design (inibitori HSP90 - SBDD e LBDD; inibitori della chinasi FBDD).
- ripasso di concetti termodinamici di base;
- teoria delle interazioni non-covalenti: repulsioni a corto raggio; interazioni di van der Waals ed elettrostatiche; legami a idrogeno; interazioni di stacking e idrofobiche;
- meccanica molecolare: campi di forza, modellazione delle interazioni di legame e non legame; ottimizzazione della struttura molecolare;
- dinamica molecolare: logica dietro alle simulazioni di dinamica molecolare. Ingredienti della dinamica molecolare (condizioni al contorno, integratori, modello strutturale, campi di forza);
- costruzione di simulazioni affidabili di dinamica molecolare: problema della solvatazione; cut-off; interazioni elettrostatiche; uso di barostati e termostati computazionali; legame tra dinamica molecolare e termodinamica; ergodicità;
- un approccio di diverso tipo: il metodo Monte Carlo;
- una breve introduzione alla costruzione di superfici di energia potenziale ab initio;
- qualche applicazione di dinamica molecolare di interesse biochimico.
La seconda parte del corso è incentrata sul rational design di molecole bioattive (Monica Civera):
- ripasso della struttura e proprietà delle proteine;
- modelli 3D delle proteine: approcci sperimentali e in silico per la generazione della struttura delle proteine (AlphaFold, PDF, NMR...);
- una sessione di 2 ore di training sull'uso di PDB e AlphaFold;
- modelli 3D per molecole piccole: geometrie bioattive contro geometrie preferite energeticamente; modificazione strutturale; rimpiazzi bioisosterici;
- interazione tra legante e proteina: definizione dei principali tipi di interazione; classificazione di tipi di ligandi enzimatici e recettori: competitivi e non-competitivi; inibitori allosterici; agonisti e antagonisti;
- identificazione del target e validazione;
- approcci di drug discovery basati sulla struttura: calcoli di docking e screening virtuale;
. approcci di drug discovery basati sul legante: caratteristiche e vantaggi dei piccoli frammenti in drug discovery; fragment decoration guidata da raggi X / ottimizzazione strutturale;
- esempi di rational drug design (inibitori HSP90 - SBDD e LBDD; inibitori della chinasi FBDD).
Prerequisiti
Conoscenza degli argomenti coperti dai corsi basi di chimica e fisica, solitamente svolti durante la laurea triennale, è raccomandata. Nessun altro prerequisito è richiesto, oltre a quelli riportati nel manifesto del corso di studi.
Metodi didattici
Lezioni in classe supportate da slide, rese disponibili sul sito MyAriel dell'insegnamento. Per alcune lezioni saranno disponibili delle registrazioni di lezioni tenute in fase emergenziale. Tali registrazioni non sostituiscono le nuove lezioni in quanto possono variare, in parte, per contenuto. Per questo motivo la frequenza alle lezioni è altamente consigliata.
Materiale di riferimento
· A. R. Leach. Molecular Modelling. Principles and Applications. Addison Wesley Longman, Essex, England, 1996
· P. Seneci. Chemical Sciences in Early Drug Discovery: Medicinal Chemistry 2.0. Elsevier, Amsterdam, 2018.
· P. Seneci. Chemical Sciences in Early Drug Discovery: Medicinal Chemistry 2.0. Elsevier, Amsterdam, 2018.
Modalità di verifica dell’apprendimento e criteri di valutazione
L'esame finale consiste in uno scritto ( durata 2 ore, 1 test da 1 ora per ciascuna delle due parti del corso). Agli studenti sarà richiesto di rispondere a domande aperte e domande a risposta multipla. Le domande potranno vertere su qualsiasi argomento trattato a lezione. L'esame scritto permette ai docenti di verificare la competenza tecnica degli studenti e la loro capacità di redarre una breve dissertazione sugli argomenti scientifici trattati nell'insegnamento. La votazione finale è data dalla media delle valutazioni dei due docenti arrotondata per eccesso.
CHIM/02 - CHIMICA FISICA - CFU: 3
CHIM/06 - CHIMICA ORGANICA - CFU: 3
CHIM/06 - CHIMICA ORGANICA - CFU: 3
Lectures: 48 ore
Docenti:
Civera Monica, Conte Riccardo
Docente/i
Ricevimento:
Dip. Chimica, edificio 5 corpo B, piano terzo stanza 3021
Ricevimento:
Appuntamento via email
Dipartimento di Chimica, primo piano, corpo A, stanza 131