Pubblicato il: 10/11/2017

La prestigiosa rivista Nature Comunications pubblica una ricerca - coordinata da Houman Ashrafian e Arash Yavari dell'Università di Oxford, a cui ha partecipato anche l'Università Statale di Milan - dove vengono studiati i meccanismi cellulari-molecolari che, attraverso la diretta regolazione della frequenza cardiaca, sono alla base dell'adattamento fisiologico del cuore all'esercizio fisico e allo stress energetico.

Il team del laboratorio PaceLab

Il contributo dei ricercatori Annalisa Bucchi, Manuel Paina e Mirko Baruscotti del laboratorio "The PaceLab" di Milano guidato da Dario DiFrancesco è stato quello di dimostrare il coinvolgimento in questo processo della corrente funny e del controllo che questa corrente ionica esercita sul ritmo spontaneo delle cellule "pacemaker" del cuore.

Il lavoro dimostra che AMPK (AMP-activated protein Kinase), una kinasi molto nota data la sua importanza nell'omeostasi energetica del corpo, regola il ritmo cardiaco.

Quando una cellula eucariotica è sottoposta a stress energetico (calo di ATP, aumento del rapporto AMP/ATP), la kinasi AMPK viene attivata dall'eccesso di AMP e ha due azioni principali, attiva cioè processi catabolici e inibisce processi anabolici, per ristabilire il bilancio energetico.

Negli organismi pluricellulari la funzione di AMPK si è evoluta fino a rappresentare un meccanismo di regolazione del metabolismo energetico di tutto l'organismo in funzione della disponibilità di nutrienti. Nell'uomo, per esempio, questo processo governa il funzionamento dell'ipotalamo e degli ormoni ipotalamici che regolano l'omeostasi energetica come la grelina, la leptina, gli ormoni tiroidei.

Il cuore è l'organo più sensibile alle variazioni del metabolismo energetico. È noto che a seguito di esercizio fisico prolungato, il cuore rallenta (bradicardia). Dato che il modo più efficace di ridurre il consumo di ossigeno del cuore è ridurne la frequenza, la bradicardia è un modo sensato di contenere il bisogno cardiaco di ossigeno in condizioni di limitazione della disponibilità energetica.

Facendo uso di modelli murini portatori di mutazioni sulla subunità gamma2, che conferisce a AMPK la sensibilità energetica, il lavoro dimostra che l'attivazione di AMPK direttamente riduce la frequenza intrinseca del cuore, dando finalmente una spiegazione ai processi che accoppiano lo stato energetico del corpo al ritmo cardiaco intrinseco (in assenza di stimoli simpatici o parasimpatici).

La kinasi AMPK quindi rappresenta un vero "sensore" energetico del corpo, responsabile del diretto legame tra metabolismo energetico e attività cardiaca. La bradicardia è dovuta a un "rimodellamento" che riduce la sintesi e l'integrazione in membrana dei canali funny, riducendone quindi anche la relativa corrente funny, il meccanismo responsabile della generazione dell'attività pacemaker del cuore scoperto alla fine degli anni 1970 e caratterizzato in dettaglio nel corso di quasi 40 anni nel laboratorio di Dario DiFrancesco.

Vi è anche un interesse clinico in questi risultati, in quanto è già noto che mutazioni del gene PRKAG2 (codificante la subunità gamma2 di AMPK) possono causare cardiomiopatie caratterizzate da accumulo cellulare di glicogeno e ipertrofia ventricolare, nonchè patologie aritmiche tra cui famosa è la sindrome di Wolf-Parkinson-White. Questi risultati offrono una base sperimentale per interpretare i meccanismi che contribuiscono a queste patologie.

Per informazioni
Università degli Studi di Milano
Dipartimento di Bioscienze
Prof. Dario DiFrancesco

dario.difrancesco@unimi.it