Bioinformatica strutturale e modellistica molecolare

A.A. 2019/2020
10
Crediti massimi
88
Ore totali
SSD
BIO/10 CHIM/06 CHIM/08
Lingua
Italiano
Obiettivi formativi
Il corso si prefigge di consentire allo studente di raggiungere una soddisfacente conoscenza e comprensione dei seguenti argomenti:
- Metodi per l'analisi in silico delle principali proprietà strutturali, chimico-fisiche e stereo-elettroniche che influenzano il riconoscimento molecolare tra il target di interesse farmacologico e i farmaci biotecnologici
- Il grado di accuratezza e gli ambiti di applicazione degli approcci computazionali impiegati nello sviluppo di farmaci e prodotti biotecnologici
- Le strategie computazionali per la modellazione sia del target di interesse biologico sia della sua interazione con farmaci biotecnologici a livello atomico
- I metodi per predire e validare il meccanismo d'azione dei farmaci e prodotti biotecnologici con particolare riferimento alla progettazione razionale di studi su modelli animali secondo il principio 3R.
Risultati apprendimento attesi
Al termine del corso ci si attende che lo studente
- conosca le principali applicazioni dei metodi computazionali utilizzati in ambito biotecnologico;
- sia in grado di valutare criticamente limiti e pregi dei metodi predittivi impiegati nello sviluppo di farmaci e prodotti biotecnologici;
- abbia conseguito le basi per una comprensione approfondita dei metodi e dei risultati scientifici di una pubblicazione contenente studi computazionali così come la capacità di comunicare chiaramente i risultati di uno studio in silico;
- abbia raggiunto apprendimenti a lungo termine quali una conoscenza versatile dei metodi computazionali che possa essere ulteriormente approfondita da studi personali nel campo e la capacità di lavorare in gruppi di ricerca accademici o industriali su progetti multidisciplinari.
Programma e organizzazione didattica

Edizione unica

Responsabile
Periodo
Secondo semestre
Programma
Unità didattica: "Bioinformatica strutturale"

1. La biologia essenziale
2. L'informatica essenziale
3. La statistica essenziale
4. L'evoluzione biologica
5. Allineamenti tra sequenze
6. Alberi filogenetici
7. Piattaforme di sequenziamento degli acidi nucleici
8. Ricostruzione e annotazione dei genomi
9. Metodi bioinformatici per l'analisi di sequenze proteiche
10. Strutture proteiche
11. Interazioni proteiche
12. Esercitazioni in aula di informatica (1 CFU)

Unità didattica: Modellistica molecolare: metedologie di base

1. Introduzione alla Meccanica Quantistica:
a. L'equazione di Schrödinger
b. La funzione d'onda
c. L'operatore Hamiltoniano
d. Le principali approssimazioni nel calcolo QM (BO, HF, LCAO)
e. Il set di basi
f. Il ciclo SCF
g. La superficie di energia potenziale e l'ottimizzazione di geometria
j. I metodi QM nel calcolo delle proprietà molecolari (metodi ab-initio, semiempirici e DFT)

2. Introduzione alla Meccanica Molecolare
a. I campi di forza
b. I modelli solvente e le condizioni periodiche
c. L'ottimizzazione di geometria

3. La ricerca conformazionale (CS)
a. Metodi di CS sistematici
b. Metodi di CS stocastici

4. La Dinamica Molecolare (MD)
a. Le equazioni del moto e il calcolo di una traiettoria
b. Gli insiemi microcanonico (NVE), canonico (NVT) e isotermico-isobarico (NPT)
c. L'analisi della traiettoria (profili energetici, RMSD, RMSF, parametri geometrici, legami a idrogeno, analisi dei cluster, analisi delle componenti principali)
d. Applicazioni e limiti della MD

5. Le tecniche di campionamento potenziato nelle simulazioni MD
a. Richiami di termodinamica statistica
b. Simulated annealing
c. Umbrella sampling
d. Replica exchange MD
e. Metadinamica
f. MD accelerata

6. Calcolo dell'energia libera in sistemi complessi
a. Il potenziale della forza media (PMF)
b. Le perturbazioni alchemiche (Free Energy Perturbation e Thermodynamic Integration)
c. I metodi "end-point" (LIE e MM-PBSA)

Unità didattica: Metodologie computazionali nello sviluppo biofarmaceutico

(a) proprietà e descrittori molecolari: approcci computazionali per il calcolo e loro applicazioni nella descrizione del profilo chimico-fisico di una molecola;
(b) Approcci ligand-based: QSAR; metodi predittivi e modelli farmacoforici
(c) Approcci structure-based: docking molecolare, virtual screening e utilizzo della dinamica molecolare per valutare l'energia libera di un complesso
(d) approcci chemioinformatici e disegno di librerie
Prerequisiti
Per seguire proficuamente il corso lo studente deve possedere conoscenze di base di informatica, matematica, fisica, chimica organica, biochimica e biologia molecolare
Metodi didattici
Le unità Metodologie computazionali nello sviluppo biofarmaceutico e Modellistica molecolare: metedologie di base constano di 3 CFU (24 h) di lezioni frontali in aula mentre l'unità di Bioinformatica strutturale si compone di 3 CFU (24 h) di lezioni frontali in aula più 1 CFU (16 h) di esercitazioni pratiche in aula informatica
Materiale di riferimento
I docenti forniranno materiale didattico sufficiente per affrontare l'esame. Tuttavia, per uno studio più approfondito degli argomenti trattati a lezione si consigliano i seguenti testi:
Manuela Helmer Citterich, Fabrizio Ferrè, Giulio Pavesi, Chiara Romualdi, Graziano Pesole. Fondamenti di bioinformatica. Biologia Zanichelli 2018
A. R. Leach, Molecular Modelling: Principles and Applications. Prentice Hall College Div 2001
K. A. Dill & S. Bromberg, Molecular Driving Forces, Statistical Thermodynamics in Chemistry and Biology. Garland Science, 2002
Modalità di verifica dell’apprendimento e criteri di valutazione
L'esame sarà diviso in due parti: una prova pratica iniziale focalizzata sull'unità di Bioinformatica strutturale e, nel caso la prova abbia esito positivo, una prova orale basata sulla verifica della comprensione ed elaborazione del programma svolto a lezione da tutti e tre le unità didattiche.
Moduli o unità didattiche
Bionformatica strutturale
BIO/10 - BIOCHIMICA - CFU: 0
CHIM/06 - CHIMICA ORGANICA - CFU: 0
CHIM/08 - CHIMICA FARMACEUTICA - CFU: 0
Esercitazioni di laboratorio a posto singolo: 16 ore
Lezioni: 24 ore
Docente: Eberini Ivano

Metodologie computazionali nello sviluppo biofarmaceutico
BIO/10 - BIOCHIMICA - CFU: 0
CHIM/06 - CHIMICA ORGANICA - CFU: 0
CHIM/08 - CHIMICA FARMACEUTICA - CFU: 0
Lezioni: 24 ore
Docente: Vistoli Giulio

Modellistica molecolare: metedologie di base
BIO/10 - BIOCHIMICA - CFU: 0
CHIM/06 - CHIMICA ORGANICA - CFU: 0
CHIM/08 - CHIMICA FARMACEUTICA - CFU: 0
Lezioni: 24 ore

Docente/i
Ricevimento:
Lun - Ven dalle 14.00 alle 17.00 previo appuntamento
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, via Venezian, 21, edificio 5, lato ovest, terzo piano
Ricevimento:
Su appuntamento
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Via Giuseppe Balzaretti, 9 - 20133 Milano
Ricevimento:
previo appuntamento