Patologia e fisiopatologia generale

Obiettivo del corso:
- conoscenza approfondita dei fattori eziopatogenetici alla base delle alterazioni strutturali e funzionali coinvolte in patologia umana a livello molecolare, cellulare ed organismico;
- sviluppo di senso critico nella lettura di articoli scientifici;
- cenni su ricerca di base e ricerca clinica: dal laboratorio al letto del malato e viceversa.

Modalità di erogazione del corso: lezioni frontali, discussione di articoli scientifici, esercitazioni in laboratorio su temi trattati a lezione (meccanismi alla base di angiogenesi, farmacoresistenza di cellule neoplastiche, valutazione della disfunzione endoteliale)

1. Omeostasi biologica. Stato di salute e concetto di malattia.

2. Lo stress cellulare. Chaperonopatie.

3. Adattamenti cellulari allo stress. Ipertrofia, iperplasia e atrofia. Ormesi. Autofagia

4. Concetto di eziologia e patogenesi.

5. Il danno cellulare: meccanismi biochimico-molecolari e aspetti funzionali
- Danno cellulare reversibile o irreversibile. Eziologia del danno cellulare. Ipossia e ischemia; risposta di adattamento all'ipossia; radicali liberi e stress ossidativo; danno da riperfusione.
- Risposte subcellulari al danno cellulare. Accumuli intracellulari. Calcificazioni.

6. Danno cellulare reversibile e irreversibile: la necrosi.

7. L'apoptosi: meccanismi molecolari. Aspetti morfologici. Apoptosi in condizioni fisiologiche e patologiche.

8. Necroptosi, autofagia, piroptosi, paraptosi, anoichisi, nettosi.

9. Invecchiamento. Senescenza cellulare: teorie e basi molecolari.
Genetica ed epigenetica dell'invecchiamento. Ruolo dei radicali liberi. Telomeri, telomerasi e DNA mitocondriale. Invecchiamento precoce: progeria di Hutchison-Gilford e sindrome di Werner. Quadri fisiopatologici e clinici dell'invecchiamento. Invecchiamento fisiologico e patologico.

10. L'infiammazione e il riparo.
- Aspetti generali. Infiammazione acuta e cronica.
- Infiammazione acuta: modificazioni vascolari, eventi cellulari e loro basi molecolari. Chimica dell'infiammazione acuta: ammine, derivati dell'acido arachidonico, PAF, NO, complemento, chinine, sistema della coagulazione e fibrinolitico, citochine e chemochine. Correlazione tra aspetti biochimici ed eventi morfologici e funzionali. Tipi di essudato. Basi molecolari e cellulari del dolore, CIP.


- Infiammazione cronica: aspetti morfologici, quadri funzionali, meccanismi molecolari.
- L'infiammazione come evento sistemico: proteine di fase acuta, la febbre, l'anemia delle malattie croniche, cachessia. Correlazioni con parametri clinico-patologici. Storm citochinica e MAS. ADE. Febbri periodiche familiari.
- Meccanismi molecolari alla base della risoluzione dell'infiammazione. I mediatori lipidici.
- Rinnovamento e riparazione tissutale: rigenerazione, guarigione, fibrosi.
- Esempi di malattie con aspetti patogenetici infiammatori e degenerativi: polmonite lobare, tubercolosi, malattie infiammatorie croniche intestinali, COVID-19.

11. Malattie genetiche.
- Sindromi di Down, Edwards, Patau, Turner, Klinefelter: basi molecolari e cellulari. La neuropatologia del ritardo mentale e della neurodegenerazione. Ritardo mentale nella sindrome di Rett: basi molecolari.
- Sindrome dello cri du chat, sindrome di DiGeorge, Sindrome Wolf-Hirschorn: basi molecolari. Malattie genetiche da mutazioni di proteine strutturali: collagenopatie, sindrome di Marfan, distrofia di Duchenne.
- Malattie genetiche da mutazioni a carico di recettori: ipercolesterolemia familiare, acondroplasia.
- Malattie genetiche da mutazioni a carico di enzimi: malattie lisosomiali, glicogenosi, mucopolisaccaridosi, aminoacidopatie, serpinopatie, omocistinura, cistinosi.
- Malattie geniche da mutazioni di canali di membrana: fibrosi cistica.
- Malattie genetiche dei globuli bianchi: malattia granulomatosa cronica.
- Malattie da espansione di triplette: Sindrome dell'X-fragile e sindromi da premutazione di FMR1.

12. Malattie da causa ambientale.
Fattori estrinseci di malattia: meccanismi biochimici e molecolari
- Cause di natura fisica: radiazioni eccitanti e ionizzanti, trasferimenti di energia elettrica ed elettromagnetica, alterazioni della pressione barometrica e dell'accelerazione gravitazionale, trasferimenti di energia termica; lesioni da freddo estremo; traumi; cambiamenti climatici e malattie.
- Cause di natura chimica: inquinamento ambientale (atmosfera, acqua, suolo), inquinamento industriale e rischi occupazionali, inquinamento domestico, contaminazioni individuali da abitudini voluttuarie (alcool, fumo, droghe) e iatrogene.
- Cause di natura alimentare: richieste nutrizionali dell'uomo, cause e conseguenze della malnutrizione (marasma e kwashiorkor) e della ipernutrizione. Obesità. Deficit vitaminici.
- Cause di natura biologica: infezioni microbiche, patogenicità e virulenza, interazioni microorganismi-ospite; resistenza batterica ai meccanismi di difesa dell'ospite; evasione della risposta immunitaria innata e acquisita.
- Lo stress come causa di malattia.

13. Malattie metaboliche.
- Alterazioni del metabolismo purinico: iperuricemia.
- Alterazioni del metabolismo proteico: albinismo, alcaptonuria, fenilchetonuria.
- Alterazioni del metabolismo lipidico: le dislipidemie.
- Aterosclerosi. Fattori di rischio, eziopatogenesi, alterazioni morfologiche, complicanze.
- La genetica del diabete mellito: dalle forme monogeniche alle complesse.
Diabete mellito tipo I e II: eziopatogenesi e complicanze. MODY.
- Obesità.
- Sindrome metabolica.

14. Patologie cellulari e dell'ambiente extracellulare
- Steatosi.
- Malattie da accumulo intracellulare. Malattie lisosomiali. Glicogenosi. Adrenoleucodistrofia. Cistinuria
- Fibrosi. La fibrosi epatica e polmonare. La sclerosi sistemica.
- Amiloidosi sistemiche e localizzate. Basi molecolari della demenza di Alzheimer. Prioni.

15. Oncologia.
- Definizioni e quadri morfologici. Caratteristiche morfo-funzionali delle cellule neoplastiche. Metabolismo delle cellule neoplastiche, in particolare l'effetto Warburg. La teoria staminale dei tumori. Le cellule staminali in omeostasi e nel cancro. Proprietà delle cellule staminali e meccanismi molecolari di controllo.
- Neoplasie benigne e maligne.
- Epidemiologia dei tumori e fattori di rischio. Il ruolo dell'ereditarietà.
- Eziologia dei tumori: carcinogeni chimici, fisici e biologici (EBV, Virus dell'epatite ed epatocarcinoma, HPV e tumori della cervice, Helicobacter). Ormoni e tumori. Iniziazione, promozione e progressione tumorale.
- Angiogenesi normale e tumorale.
- Metastasi.
- Oncologia Molecolare: oncogeni, oncosoppressori, enzimi del riparo del DNA e telomerasi. Mutazioni drivers e passengers. Caretakers e gatekeepers. Epigenetica nel cancro.
- Predisposizione genetica al cancro
· Differenza tra tumore sporadico, tumore familiare e tumore ereditario.
· Tumori ereditari della mammella e dell'ovaio, e del colon-retto (Poliposi adenomatosa familiare e Sindrome di Lynch): geni, mutazioni, indagini genetiche, sorveglianza e prevenzione.
- Interazioni tumore ospite: cachessia neoplastica e sindromi paraneoplastiche. Infiammazione e cancro.
- Immunità e tumori.
- La chemio prevenzione; basi molecolari e biologiche della terapia antiblastica. Farmacoresistenza.
- Esempi di malattie neoplastiche: le leucemie.
- Esempi di malattie neoplastiche: carcinoma mammario, polmonare e del colon.

16. Fisiopatologia Generale.
- Fisiopatologia dell'equilibrio idrico: edema e disidratazioni.
- Fisiopatologia dell'equilibrio acido-base: acidosi e alcalosi metaboliche e respiratorie.
- Fisiopatologia della termoregolazione: ipotermie e ipertermie. Assideramento e congelamenti. Colpo di calore.
- Fisiopatologia della coagulazione. Trombosi ed embolia. Emorragie.
- Fisiopatologia del metabolismo del ferro. Carenza di ferro. Emocromatosi.
- Fisiopatologia del sangue ed organi emopoietici: anemie e poliglobulie. Leucopenie e leucocitosi. Piastrinopenie e piastrinopatie.
- Regolazione della pressione arteriosa. Ipertensione arteriosa essenziale e secondaria. Ipotensioni e shock.
- Concetto di riserva funzionale di un organo (cuore, rene, ecc.): compenso e scompenso.
- Fisiopatologia epatica: steatosi, epatiti acute e croniche, cirrosi. Ittero.

Citogenetica classica e molecolare
- Classificazione dei cromosomi umani. Descrizione del cariotipo umano normale utilizzando la relativa nomenclatura. I polimorfismi cromosomici. Metodologie per l'analisi cromosomica e genomica (allestimento delle colture e prepararti cromosomici, colorazioni/bandeggi, FISH, a-CGH), i limiti e le relative applicazioni nella diagnosi di aberrazioni cromosomiche.
- Differenze tra i cromosomi sessuali; regioni pseudoautosomiche, geni X-linked e Y-linked.
- Classificazione delle anomalie cromosomiche di numero e di struttura, meccanismi d'origine e le possibili conseguenze per la riproduzione.
- Descrizione delle tipologie e possibili cause delle principali aneuploidie: Sindromi di Down, Edwards, Patau, Turner e Klinefelter.
- Indicazioni per la diagnosi cromosomica pre- e post-natale e pre-impianto.
- Patologie genomiche e gli errori della ricombinazione che ne sono alla base. Le duplicazioni segmentali e le patologie genomiche ricorrenti e non ricorrenti.
- Mosaicismo cromosomico: Mutazioni germinali e somatiche. differenza tra mosaicismo e chimerismo
- Tecniche di diagnosi prenatale di malattie genetiche: test di screening predittivi non invasivi (bi-test, NIPD), analisi citogenetica e molecolare mediante prelievo di materiale fetale (pre-impianto, villocentesi, amniocentesi).
- Ereditarietà dominante, recessiva e legata al sesso
Mutazioni
- Meccanismi molecolari e tipi di mutazioni
- Malattie da aberrazioni cromosomiche: sindrome dello cri du chat, sindrome di DiGeorge, Sindrome Wolf-Hirschorn, Sindrome di Down: basi molecolari. Malattie genetiche da mutazioni di proteine strutturali: collagenopatie, sindrome di Marfan, distrofia di Duchenne.
- Malattie genetiche da mutazioni a carico di recettori: ipercolesterolemia familiare, acondroplasia.
- Malattie genetiche da mutazioni a carico di enzimi: malattie lisosomiali, glicogenosi, mucopolisaccaridosi, aminoacidopatie, serpinopatie, omocistinura, cistinosi.
- Malattie geniche da mutazioni di canali di membrana: fibrosi cistica.
- Malattie genetiche dei globuli bianchi: malattia granulomatosa cronica.

Malattie Mitocondriali
- Malattie mitocondriali causate da difetti del DNA mitocondriale
- Malattie mitocondriali causate da difetti del DNA nucleare
- Disfunzione mitocondriale nel cancro

Mutazioni dinamiche/espansione di triplette
- Classificazione delle malattie da mutazione dinamica
- Conseguenze sul fenotipo
- -Sindrome dell'X-fragile e sindromi da premutazione di FMR1, malattia di Huntington, Distrofia miotonica.

Imprinting
- Modalità di espressione e caratteristiche fondamentali dei geni soggetti ad imprinting (regolazione in cis e in trans, distribuzione nei cromosomi)
- Meccanismi patogenetici di alcune patologie esemplificative (S. di Angelman, S. di Prader-Willi; S.di Beckwith-Wiedemann, S. di Silver-Russell). Difetti genetico-epigenetico alla base della patologia e consulenza genetica.
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Ereditarietà multifattoriale.
Test genetici
- Le tipologie dei test genetici e la rilevanza della consulenza genetica e della cooperazione tra genetista medico e altre figure professionali.
- Strategie di diagnosi di malattie genetiche (diretta ed indiretta). I polimorfismi del DNA e il loro uso come marcatori genetici.
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Genetica dello sviluppo
- Le finalità e le tappe del processo d'inattivazione del cromosoma X e rilevanza del fenomeno nelle malattie genetiche X-linked. Inattivazione casuale e preferenziale (primaria e secondaria).
- Determinazione cromosomica del sesso: principali meccanismi di determinazione del sesso e esempi di condizioni con alterata differenziazione sessuale (insensibilità agli androgeni, difetti del gene SRY, deficit 21-idrossilasi).

Epidemiologia del cancro.
Criteri e metodi diagnostici.
La prevenzione.
Dall'oncologia molecolare alla diagnosi e terapia: esempi e casi clinici.